Mankiewicz đã viết kịch bản phim trong 17 năm cho hãng Paramount và làm nhà sản xuất cho hãng MGM trước khi nắm cơ hội làm đạo diễn cho hãng Twentieth Century-Fox. Trong 6 năm, ông đã làm 11 phim cho hãng Fox, đạt đỉnh cao vào năm 1949 và 1950, khi đoạt liên tiếp 2 giải Oscar cho kịch bản và đạo diễn các phim A Letter to Three Wives và All About Eve.

Năm 1951, Mankiewicz rời hãng Fox và chuyển tới New York, định viết kịch cho Broadway. Dù giấc mơ không hề trở thành hiện thực, ông vẫn tiếp tục làm phim cho hãng Figaro của riêng mình và làm đạo diễn thuê.

Phim Cleopatra phải làm trong 3 năm và kết thúc bằng gây thất bại về tài chính cho hãng Twentieth Century-Fox. Mankiewicz còn làm thêm nhiều phim, trong đó phim Sleuth (1972) với các ngôi sao Laurence Olivier & Michael Caine, là phim cuối cùng, được đề cử cho Giải Oscar cho đạo diễn xuất sắc nhất.